Модулација имунског одговора и ћелијске смрти је кључна стратегија у терапији канцера и инфламаторних болести попут мултипле склепозе, дијабетеса типа 1 или 2. У циљу превенције и/или усмерене модулације ових поремећаја неопходно је разумевање основних молекуларних механизама њихове контроле, што је и циљ овог пројекта. Стога се испитује улога и начин деловања биолошки активних молекула микросредине (цитокина, реактивних врста кисеоника и азота, хормона) и генетских фактора у регулацији пролиферације, диференцијације, функције и умирања имунских и ћелија циљних ткива у физиолошким и патолошким условима. Да би се утврдили основни контролни механизми инфламације, имунског одговора на (ауто)антигене и резистенције на анти-туморски имунски одговор, улога релевантних интерцелуларних медијатора и интрацелуларних сигналних путева, користе се анимални модели хуманих болести на мишевима и пацовима високосродних и/или генетички модификованих сојева, и примарне и трансформисане ћелијске популације различитог порекла. Поред овога, испитују се цитотоксична, цитопротективна и имуномодулаторна својства различитих фармаколошких агенаса или природних продуката биљног и животињског порекла, као и интра- и интерцелуларни механизми одговорни за њихове биолошке ефекте, што би у перспективи могло донети добробит пацијентима оболелим од ових болести.
Циљ истраживања је испитати утицај одабраних биљних естраката, фитоестрогена (генистеин, даидзеин), стероидних (естрадиол, прогестерон, тестостерон, дексаметазон) и пептидних хормона (соматостатин, калцитонин, грелин) на неуроендокрини систем и минералну хомеостазу пацова. Алтернатива хормонске супституционе терапије у виду биљних и других додатака исхрани интензивно се рекламирају за одржавање хормонске равнотеже, превенцију кардиоваскуларних проблема, атеросклерозе и остеопорозе у оба пола. Процена деловања ових супстанци на: (I) хипоталамо-хипофизно -адренални, -соматотропни, тироидни и гонадални систем; (II) неуроендокрине Ц-ћелије, кости, параштитасте жлезде и бубреге и (III) ћелијску механику, значајна је за евалуацију њихових жељених ефеката у односу на ризике при употреби у терапији канцера, кардиоваскуларних и других болести. Истраживања се спроводе на пацовима различите старости (млади, средње стари и стари пацови) и пола, а од посебног значаја су анимални модели андропаузе и менопаузе. Испитивања ћелијске механике обављају се у in vitro условима, на моделима еритроцита и ћелија канцера простате. Глукокортикоиди се у медицинској пракси користе у трудноћама са ризиком од превременог порођаја, како би се смањио неонатални морталитет и морбидитет. Међутим, овај третман убрзавајући матурационе процесе, доводи до трајних промена физиолошких система. Стога, краткорочни корисни ефекти пренаталне глукокортикоидне терапије су у исто време ти који повећавају дугорочне ризике метаболичких и ендокриних дисрегулација, укључујући одговор на стрес, раст и репродукцију. Ефекти пренаталног излагања глукокортикоидима испитује се на пацовима од феталног до адултног период живота.
Diabetes mellitus је комплексан метаболички поремећај који се манифестује у два основна облика, дијабетес тип 1 (ДТ1) и много чешћи облик, дијабетес тип 2 (ДТ2). Иако оба типа дијабетеса имају различите етиологије, оба карактерише хипергликемија због поремећене хомеостазе глукозе. Хипергликемија је последица недовољне концентрације инсулина у крви, што је случај у ДТ1, или неосетљивости циљних ћелија на деловање инсулина у ДТ2. У основи ДТ1 је аутоимуно обољење кога карактерише потпуни губитак β ћелија панкреаса које производе инсулин. Нестанак β ћелија у ДТ1 одвија се релативно брзо у поређењу са смањењем броја функционалних β ћелија у ДТ2 кога карактерише прогресиван губитак функционалности ћелија и потепено смањење њиховог броја. Разјашњење молекуларних механизама који регулишу функционалност ћелија и патолошке молекуларне процесе у дијабетесу, лежи у основи парадигме за терапију дијабетеса која предвиђа примену стратегија усмерених на побољшање функционалности и вијабилности β ћелија супресијом цитотоксичних сигналних путева и спречавањем активације процеса ћелијске смрти. Истраживања Одељења за молекуларну биологију фокусирана су на β ћелије, као и на хепатоците и кардиомиоците у контексту дијабетичних компликација. Експериментални системи које користимо су in vivo модел стрептозотоцином (СТЗ)-индукованог дијабетеса код лабораторијских пацова и in vitro модели базирани на различитим културама ћелијских линија.
Лабораторија проф. др Гордане Матић окупља групу младих научника који су посвећени изучавању неуроендокриних и нутриционистичких аспеката развоја метаболичког синдрома који постаје један од водећих здравствених проблема савременог доба. Наши научни напори су, пре свега, усмерени на разумевање молекуларних механизама деловања глукокортикоидних хормона у патогенези метаболичког синдрома, с обзиром да су ови хормони важни регулатори енергетске хомеостазе, метаболичке инфламације, као и сигналних путева инсулина и лептина. У наредне три године испитивања улоге стреса и исхране богате фруктозом у развоју метаболичког синдрома биће остварена у сарадњи са групом проф. др Luc Tapy-ја из Швајцарске уоквиру билатералног SCOPES пројекта под називом: Interactions between stress and dietary fructose in the development of the metabolic syndrome: role of glucocorticoids.
1. Mujić A, Grdović N, Mujić I, Mihailović M, Živković J, Poznanović G, Vidaković M. Antioxidative effects of phenolic extracts from chestnut leaves, catkins and spiny burs in streptozotocin-treated rat pancreatic β-cells. Food Chem. 2011;125:841-9.
2. Mihailović M, Arambašić J, Uskoković A, Dinić S, Grdović N, Marković J, Poznanović G, Vidaković M. Alpha-lipoic acid preserves the structural and functional integrity of red blood cells by adjusting the redox disturbance and decreasing O-GlcNAc modifications of antioxidant enzymes and heat shock proteins in diabetic rats. Eur J Nutr. 2012;51:975-86.
3. Grdović N, Dinić S, Arambašić A, Mihailović M, Uskoković A, Marković J, Poznanović G, Vidović S, Zekovic Z, Mujić A, Mujić I. Vidaković M. The protective effect of a mix of Lactarius deterrimus and Castanea sativa extracts on streptozotocin-induced oxidative stress and pancreatic β-cell death. British J Nutr. 2012;108:1163-76.
4. Arambašić J, Mihailović M, Uskoković A, Dinić S, Grdović N, Marković J, Poznanović G, Bajec Đ, Vidaković M. Alpha-lipoic acid upregulates antioxidant enzyme gene expression and enzymatic activity in diabetic rat kidneys through an O-GlcNAc-dependent mechanism. Eur J Nutr. 2013;52(5):1461-73.
5. Doetsch M, Gluch A, Poznanović G, Bode J, Vidaković M. YY1-binding sites provide central switch functions in the PARP-1 gene expression network. PLoS One. 2012;7(8):e44125.
7. Dinić S, Uskoković A, Mihailović M, Grdović N, Arambašić J, Marković J, Poznanović G, Vidaković M. Ameliorating effects of antioxidative compounds from four plant extracts in experimental models of diabetes. J Serb Chem Soc. 2013;78(3):365-80.
8. Arambašić J, Mihailović M, Uskoković A, Dinić S, Grdović N, Marković J, Poznanović G, Bajec Đ, Vidaković M. Alpha-lipoic acid upregulates antioxidant enzyme gene expression and enzymatic activity in diabetic rat kidneys through an O-GlcNAc-dependent mechanism. Eur J Nutr. 2013;52(5):1461-73.
9. Marković J, Grdović N, Dinić S, Karan-Đurašević T, Uskoković A, Arambašić J, Mihailović M, Pavlović S, Poznanović G, Vidaković M. PARP-1 and YY1 are important novel regulators of CXCL12 gene transcription in rat pancreatic beta cells. PLoS One. 2013;8(3):e59679.
10. Dinić S, Arambašić J, Mihailović M, Uskoković A, Grdović N, Marković J, Karadžić B, Poznanović G, Vidaković M. O-GlcNAcylation of the key proteins in the kinase and redox signalling pathways is a novel mechanism of the beneficial effect of α-lipoic-acid in diabetic liver. Brit J Nutr. 2013;110(3):401-12.
11. Mihailović M, Arambašić J, Uskoković A, Dinić S, Grdović N, Marković J, Poznanović G, Ibrahim M, Vidaković M. β-glucan administration to diabetic rats reestablishes redox balance and stimulates cellular pro-survival mechanisms. J. Funct Foods. 2013;5(1):267-78.
12. Mihailović M, Arambašić J, Uskoković A, Dinić S, Grdović N, Marković J, Bauder J, Poznanović G, Vidaković M. β-Glucan administration to diabetic rats alleviates oxidative stress by lowering hyperglycaemia, decreasing non-enzymatic glycation and protein O-GlcNAcylation. J Funct Foods. 2013;5(3):1226-34.
13. Uskoković A, Mihailović M, Dinić S, Arambašić J, Grdović N, Marković J, Poznanović G, Vidaković M. Administration of a β-glucan-enriched extract activates beneficial hepatic antioxidant and anti-inflammatory mechanisms in streptozotocin-induced diabetic rats. J Funct Foods. 2013;5(4):1966-74.
14. Grdović N, Dinić S, Mihailović M, Uskoković A, Arambašić Jovanović J, Poznanović G, Wagner L, Vidaković M. CXC chemokine ligand 12 protects pancreatic β-cells from necrosis through Akt kinase-mediated modulation of poly(ADP-ribose) polymerase-1 activity. PLOS One. 2014;9(7):e101172.
15. Ivanović-Matić S, Mihailović M, Dinić S, Martinović V, Bogojević D, Grigorov I. Poznanović G. The absence of cardiomyopathy is accompanied by increased activities of CAT, MnSOD and GST in long-term diabetes in rats. J Physiol Sci. 2010;60(4):259-66.
16. Arambašić J, Poznanović G, Ivanović-Matić S, Bogojević D, Mihailović M, Uskoković A. Grigorov I. Association of the Glucocorticoid Receptor with STAT3, C/EBPß and the hormone responsive element within the rat haptoglobin gene promoter during the acute phase response. IUBMB Life. 2010;62(3):227-36.
17. Matić S, Stanić S, Bogojević D, Vidaković M, Grdović N, Arambašić J, Dinić S, Uskoković A, Poznanović G, Solujić S, Mladenović M, Marković J. Mihailović M. Extract of the plant Cotinus coggygria Scop. attenuates pyrogallol-induced hepatic oxidative stress in Wistar rats. Can J Physiol Pharmacol. 2011;89(6):401-11.
18. Milošević VLj, Ajdžanović VZ, Bogojević DB, Medigović IM, Ivanović-Matić SK, Martinović VI, Grigorov I. The effect of chronic food restriction on immunopositive ACTH cells in peripubertal female rats. Gen Physiol Biophys. 2011;30(3):321-324.
19. Martinović V, Grigorov I, Bogojević D, Petrović A, Jovanović S, Ilić M, Ivanović-Matić S. Activation level of JNK and Akt/ERK signaling pathways determinates extent of DNA damage in the liver of diabetic rats. Cell Physiol Biochem. 2012;30(3):723-34.
20. Uskoković A, Dinić S, Mihailović M, Grdović N, Arambašić J, Vidaković M, Bogojević D, Ivanović-Matić S, Martinović V, Petrović M, Poznanović G, Grigorov I. STAT3/NF-κB interactions determine the level of haptoglobin expression in male rats exposed to dietary restriction and/or acute phase stimuli. Mol Biol Rep. 2012;39(1):167-76.
21. Arambašić J, Mihailović M, Bogojević D, Ivanović-Matić S, Uskoković A, Poznanović G, Grigorov I. Haptoglobin and the inflammatory and oxidative status in experimental diabetic rats: antioxidant role of haptoglobin. J Physiol Biochem. 2013;69(1):45-58.
22. Martinović V, Bogojević D, Jovanović S, Petrović A, Ivanović-Matić S, Zolotarevski L, Poznanović G, Grigorov I. Hepatoprotective effects of melatonin against pronecrotic cellular events in streptozotocin-induced diabetic rats. J Physiol Biochem. 2014;70(2):441-50.
Адреса
Булевар деспота Стефана 142
11108 Београд
Србија
Контакт
Телефон: +381 11 20 78 300
Факс: +381 11 27 61 433
Е-маил: ibiss@ibiss.bg.ac.rs